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Consiguen revertir la pérdida de conexiones cerebrales en Alzheimer

Consiguen revertir la pérdida de conexiones cerebrales en Alzheimer

Investigadores del Instituto de Investigación Médica Stanford-Burnham, en La Jolla, California (Estados Unidos), han desarrollado el primer fármaco experimental que impulsa las sinapsis cerebrales perdidas en la enfermedad de Alzheimer. El fármaco, llamado 'NitroMemantine', combina dos medicamentos aprobados por la agencia norteamericana del medicamento (FDA, en sus siglas en inglés), para detener la cascada destructiva de los cambios en el cerebro que termina con las conexiones entre las neuronas, lo que lleva a la pérdida de memoria y el deterioro cognitivo.

El equipo del estudio, dirigido por Stuart A. Lipton, profesor y director del Centro E. Webb de Neurociencias, Envejecimiento e Investigación de Células Madre, que es también neurólogo clínico practicante, muestra que 'NitroMemantine' puede restaurar la sinapsis, que representa las conexiones entre las células nerviosas (neuronas) que se han perdido durante la progresión de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro. Estos resultados se publican este lunes en 'Proceedings of the National Academy of Sciences' (PNAS).

El enfoque en un objetivo intermedio para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, en lugar de las placas beta amiloides y los ovillos neurofibrilares, enfoques que han demostrado poco éxito, "es muy emocionante, porque todo el mundo está en busca de un tratamiento precoz de la enfermedad", destacó Lipton. Este científico resaltó que esto significa que un paciente con Alzheimer puede ser capaz de tener conexiones sinápticas restauradas incluso con placas y ovillos que ya están en su cerebro.

En su estudio, llevado a cabo en modelos animales, así como en células cerebrales derivadas de células madre humanas, Lipton y su equipo se centran en la vía que lleva al daño sináptico en la enfermedad de Alzheimer. Estos científicos encontraron que los péptidos beta-amiloides, que antes se consideraban que perjudian la sinapsis directamente, en realidad inducen la liberación de cantidades excesivas del neurotransmisor glutamato de las células del cerebro llamadas astrocitos que se encuentran adyacentes a las células nerviosas.

Los niveles normales de glutamato promueven la memoria y el aprendizaje, pero niveles excesivos son perjudiciales. En los pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer, el exceso de glutamato activa los receptores extrasinápticos eNMDA designados (NMDA es sinónimo de N-metil-D-aspartato), que consiguen hiperactivarse y a su vez conducir a la pérdida sináptica.

El laboratorio de Lipton había descubierto previamente cómo un medicamento llamado memantina puede ser dirigido a los receptores eNMDA para retardar la hiperactividad vista en la enfermedad de Alzheimer. Este trabajo patentado contribuyó a la aprobación por parte de la FDA de la memantina en 2003 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a severa.

Sin embargo, la eficacia de memantina ha sido limitado. La razón, según detectaron los investigadores, fue que la memantina, una molécula de carga positiva, es repelida por una de carga similar en el interior de las neuronas enfermas, por lo tanto, la memantina es repelida por el receptor diana eNMDA previsto en la superficie neuronal.

En este estudio, los investigadores encontraron que un fragmento de la molécula de la nitroglicerina, un segundo fármaco aprobado por la FDA usado comúnmente para tratar los episodios de dolor en el pecho o angina de pecho en pacientes con enfermedad coronaria, podría unirse a otro sitio que el grupo Lipton descubrió en los receptores NMDA.

El nuevo medicamento representa una nueva síntesis de conexión de este fragmento de la nitroglicerina a la memantina, lo que representa dos medicamentos aprobados por la FDA unidos entre sí. Debido a que la memantina se une selectivamente a los receptores en lugar de eNMDA, también funciona para orientar nitroglicerina hacia el receptor.

Por lo tanto, mediante la combinación de los dos, el laboratorio de Lipton ha creado un nuevo fármaco de doble función. Los investigadores desarrollaron 37 derivados de la droga combinada antes de encontrar uno que funcionara, expliucó Lipton.

Al cerrar los receptores eNMDA hiperactivos en las neuronas enfermas, 'NitroMemantine' restaura las sinapsis entre las neuronas. "Se demuestra en este trabajo que la capacidad de la memantina para proteger las sinapsis es limitada -concluye Lipton-- pero 'NitroMemantine' eleva el número de sinapsis que hacen todo el camino de vuelta a la normalidad al cabo de unos meses de tratamiento en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer. De hecho, el nuevo fármaco realmente comienza a trabajar en cuestión de horas".

Hasta la fecha, las terapias que se centran en las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares han fracasado. "Es bastante decepcionante porque veo pacientes muy enfermos con demencia. Sin embargo, ahora estoy optimista de que 'NitroMemantine' será efectiva a medida que avancemos hacia ensayos en humanos, trayendo nuevas esperanzas a los pacientes tanto con enfermedad de Alzheimer temprana como una etapa más avanzada", adelantó Lipton.